- Titel
- Einfluss des Immortal Time Bias auf Ereigniszeitanalysen im Kontext von Zelltherapien
- Zitierfähige Url:
- https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa2-947137
- Erstveröffentlichung
- 2024
- Datum der Einreichung
- 19.04.2024
- Datum der Verteidigung
- 12.11.2024
- Abstract (DE)
- Hintergrund: Fehler in der Anwendung statistischer Methoden können die Qualität von Studienergebnissen erheblich beeinträchtigen. Eine Ursache für systematische Verzerrungen in der Überlebenszeitanalyse ist der Immortal Time Bias. Dieser Bias kann in retrospektiven Analysen auftreten, wenn eine Zuweisung der Patient:innen zur Behandlungs- bzw. Kontrollgruppe zum Startzeitpunkt 0 auf der Grundlage von Informationen erfolgt, die in der Zukunft liegen und kann zu verzerrten Schätzern der Überlebensraten in der Analyse führen. Ein Ziel dieser Arbeit war die Erfassung der Prävalenz des Immortal Time Bias in der Hämatologie am Beispiel von zelltherapeutischen Behandlungsverfahren. Ein zweites Ziel war es, Daten zu generieren, die das Ausmaß des Bias sichtbar machen, Einflussfaktoren zu beschreiben und die Größenordnung der Problematik unter realitätsnahen Simulationsbedingungen aufzuzeigen. Methoden: Zunächst wurde die Prävalenz des Bias durch eine Literaturrecherche in der medizinischen Datenbank Pubmed anhand von Studien mit spezifischen zelltherapeutischen Behandlungssequenzen untersucht. Mit Hilfe einer Monte-Carlo-Simulation unter i) Annahme der Nullhypothese und ii) der Alternativhypothese wurde das Verhalten häufig verwendeter statistischer Analyseverfahren untersucht, u.a. die Kaplan-Meier-Methode, die Cox- Regression und das Landmarking. Für die Simulation wurden eine zweiparametrige Weibull-Verteilung verwendet und passende Simulationsparameter gewählt. Für jedes Szenario wurden 2500 Datensätze simuliert. Unter der Nullhypothese wurde der Bias anhand von Punktschätzern für Ereigniswahrscheinlichkeiten zu definierten Zeitpunkten im Vergleich mit den Annahmen und über die Bestimmung des Fehlers 1. Art beschrieben. Zur Quantifizierung des Bias unter der Alternativhypothese wurden die errechneten zentralen Lageparameter (Median und Mean) der Hazard Ratios in den Simulationsläufen der simulierten Hazard Ratio gegenübergestellt. Ergebnisse: Je nach betrachteter Behandlungssequenz konnte ein Immortal Time Bias bei 30% der Studien einer ersten Recherche und bei 15% der Studien einer zweiten Recherche nicht sicher ausgeschlossen werden. Unzureichende Angaben zu den verwendete Analysemethoden waren ein wiederkehrendes Problem, das die Bewertung der Ergebnisse erschwerte. In keiner der untersuchten Studien wurden vollständige Informationen zur Bewertung eines ITB im Methoden- oder Ergebnisteil berichtet. Die Ergebnisse der Simulation zeigten systematische Verzerrungen je nach untersuchter Methode, mit zum Teil gravierender Überschätzung der Überlebensrate der Therapiegruppe, schwerwiegend verzerrter Schätzung der Hazard Ratio und einem massiv aufgeblähtem Fehler 1. Art für einige realitätsnahe Szenarien. Unverzerrte Ergebnisse wurden durch die Cox-Regression mit zeitabhängiger Kovariate, dem Mantel-Byar-Test und korrektem Landmarking unter der Nullhypothese keines Therapieeffekts erzielt. Die Faktoren simulierter Therapiebeginn (entsprechend Immortal Time), Ereignisrate und Behandlungsgruppengröße beeinflussten das Ausmaß des Bias. Schlussfolgerung: Obwohl der Immortal Time Bias seit langem bekannt ist, findet er in der Hämatologie unbemerkt Eingang in Publikationen und sein Effekt bleibt unterschätzt. Unsere Simulationen haben gezeigt, dass dieser Effekt gravierend sein kann. Die Folgen verfälschter Studienergebnisse können weitreichend sein und zu falschen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Wirksamkeit von Behandlungen führen, was die Patient:innenversorgung und die Entwicklung neuer Therapien beeinträchtigen kann. Mehr Wissen um die Größenordnung des Bias und Checklisten zur Erkennung und Vermeidung könnten hilfreich sein, das Bewusstsein für diesen schwerwiegenden Fehler zu schärfen. Letztendlich fehlt weiterhin eine praktikable Lösung für die Visualisierung von Ereigniszeitdaten mit variablem Therapiebeginn. Dies erschwert die Kommunikation von Forschungsergebnissen und begünstigt möglicherweise das Übersehen eines Immortal Time Bias.
- Abstract (EN)
- Background: Errors in the application of statistical methods can substantially impact the quality of study outcomes. One cause of systematic bias in survival time analysis is immortal time bias. This bias can occur in retrospective analyses when assigning patients to treatment or control groups at treatment onset time 0 based on future information and can lead to biased estimates of survival rates in the analysis. One aim of this work was to assess the prevalence of immortal time bias in hematology, using cell therapy treatment sequences as an example. A second aim was to generate data to visualize the extent of the bias, describe influencing factors, and demonstrate the magnitude of the problem under realistic simulation conditions. Methods: First, the prevalence of the bias was investigated through a literature search in the medical database Pubmed, focusing on studies with specific cell therapy treatment sequences. Using a Monte Carlo simulation under i) the assumption of the null hypothesis and ii) the alternative hypothesis, the behavior of commonly used statistical analysis methods, including the Kaplan-Meier method, Cox regression and landmarking, was investigated. A two-parameter Weibull distribution was used for the simulation and suitable simulation parameters were selected. For each scenario, 2500 data sets were simulated. Under the null hypothesis, the bias was described using point estimates for event probabilities at defined time points in comparison with the assumptions and by determining the type I error. To quantify the bias under the alternative hypothesis, the calculated measures of central tendency (median and mean) of the hazard ratios in the simulation runs were compared with the simulated hazard ratio. Results: Depending on the treatment sequence looked at, an immortal time bias could not be ruled out with certainty in 30% of the studies in the first search and 15% of the studies in the second search. Insufficient information on the analysis methods used was a recurring problem, complicating the evaluation of the results. None of the studies examined provided complete information for assessing an immortal time bias in the methods or results section. The simulation results revealed systematic biases depending on the method examined, with occasional severely biased hazard ratio estimates, and a massively inflated type I error for certain realistic scenarios. Unbiased results were obtained through Cox regression with time-dependent covariates, the Mantel-Byar test and correct landmarking under the null hypothesis of no treatment effect. The factors treatment initiation (respective to immortal time), event rate and treatment group size influenced the extent of the bias. Conclusion: Although the immortal time bias has been known for a long time, it does appear unnoticed in hematology publications, and its effect remains underestimated. Our simulations have shown that its effect can be severe. The consequences of biased study results can be far-reaching, leading to misjudgments regarding treatment effectiveness, which can ultimately affect patient care and the development of new treatments. More knowledge about the magnitude of the bias and checklists for detection and prevention could help raise awareness of this serious error. Ultimately, a practical solution for visualizing event time data with variable treatment onset is still lacking. This complicates the communication of research results and may potentially favor the overlooking of immortal time bias.
- Freie Schlagwörter (DE)
- Ereigniszeitanalyse, Zelltherapie, Simulationsstudie, statistische Analyseverfahren
- Freie Schlagwörter (EN)
- Immortal Time Bias, cell therapy, simulation study, statistical analysis methods
- Klassifikation (DDC)
- 610
- Klassifikation (RVK)
- XF 3304
- GutachterIn
- Prof. Dr. Johannes Schetelig
- PD Dr. rer. nat. et rer. medic. habil. Olaf Schoffer
- Den akademischen Grad verleihende / prüfende Institution
- Technischen Universität Dresden, Dresden
- Förder- / Projektangaben
- Gesellschaft für Freunde und Förderer der TU Dresden Abschlussstipendium
- Version / Begutachtungsstatus
- publizierte Version / Verlagsversion
- URN Qucosa
- urn:nbn:de:bsz:14-qucosa2-947137
- Veröffentlichungsdatum Qucosa
- 07.01.2025
- Dokumenttyp
- Dissertation
- Sprache des Dokumentes
- Deutsch
- Lizenz / Rechtehinweis
CC BY-NC 4.0- Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS I ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS II 1 EINLEITUNG 2 GRUNDLAGEN 2.1 EINFÜHRUNG IN DIE EREIGNISZEITANALYSE 2.2 ÜBERLEBENSZEITANALYSE, RISIKOBEWERTUNG UND ZENSIERUNG 2.3 STATISTISCHE ANALYSEN IN DER ÜBERLEBENSFORSCHUNG I 2.3.1 DIE KAPLAN-MEIER-METHODE 2.3.2 ANNAHME VON BASELINE-RISIKOFAKTOREN 2.3.3 BASELINE-RISIKOFAKTOR-ANALYSE: DER LOGRANK-TEST FÜR GRUPPENVERGLEICHE 2.3.4 DIE COX-REGRESSION 2.4 DIE ANALYSE VON IM ZEITVERLAUF VERÄNDERLICHEN RISIKOFAKTOREN 2.4.1 BETRACHTUNG THERAPEUTISCHER INTERVENTIONEN ALS ZEITABHÄNGIGE RISIKOFAKTOREN 2.5 DER IMMORTAL TIME BIAS 2.5.1 DER IMMORTAL TIME BIAS IM KONTEXT THERAPEUTISCHER INTERVENTIONEN 2.5.2 GESCHICHTE UND AKTUALITÄT DES IMMORTAL TIME BIAS 2.5.3 DER IMMORTAL TIME BIAS IN SPEZIFISCHEN BEHANDLUNGSSEQUENZEN 2.6 STATISTISCHE ANALYSEN IN DER ÜBERLEBENSFORSCHUNG II 2.6.1 MEHRZUSTANDSMODELLE 2.6.2 DIE SIMON UND MAKUCH-METHODE 2.6.3 DER MANTEL-BYAR-TEST 2.6.4 DAS LANDMARKING 2.6.5 DIE COX-REGRESSION MIT ZEITABHÄNGIGEN KOVARIATEN 2.6.6 DIE EXCLUSION-METHODE 2.7 ZIELSETZUNG UND BEITRAG DER ARBEIT 2.7.1 EMPIRISCHER TEIL 2.7.2 SIMULATIONSTEIL 3 METHODEN 3.1 EMPIRISCHER TEIL 3.1.1 WIRKSAMKEIT CAR-T-ZELL-THERAPIE GEFOLGT VON HSZT 3.1.2 WIRKSAMKEIT VON CHEMOTHERAPIE GEFOLGT VON DLI 3.2 SIMULATIONSTEIL 3.2.1 ZELLTHERAPEUTISCHE SZENARIEN – MODELLIERUNG, SIMULATION UND ANALYSE 4 ERGEBNISSE 4.1 EMPIRISCHER TEIL 4.1.1 WIRKSAMKEIT CAR-T-ZELL-THERAPIE GEFOLGT VON HSZT 4.1.2 WIRKSAMKEIT CHEMOTHERAPIE GEFOLGT VON DLI 4.2 SIMULATIONSTEIL 4.2.1 DIE KAPLAN-MEIER-METHODE 4.2.2 DER LOGRANK- UND MANTEL-BYAR-TEST 4.2.3 DIE COX-REGRESSION NAIV UND KORREKT 4.2.4 DIE SIMON-MAKUCH-METHODE 4.2.5 DAS LANDMARKING 4.2.6 DIE EXCLUSION-METHODE 5 DISKUSSION 5.1 DISKUSSION DER ERGEBNISSE 5.1.1 EMPIRISCHER TEIL 5.1.2 SIMULATIONSTEIL 5.2 AUSBLICK 6 ZUSAMMENFASSUNG 7 SUMMARY 8 ABBILDUNGVERZEICHNIS 9 TABELLENVERZEICHNIS 10 LITERATURVERZEICHNIS 11 ANHANG 11.1 STUDIENBEWERTUNGSCHECKLISTE 12 DANKSAGUNG 13 ANLAGEN 13.1 ANLAGE 1 13.1.1 ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 13.2 ANLAGE 2 13.2.1 BESTÄTIGUNG ÜBER EINHALTUNG DER AKTUELLEN GESETZLICHEN VORGABEN