- Titel
- Glutamine Transporters as Regulators of Prostate Cancer Radioresistance
- Zitierfähige Url:
- https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa2-1010835
- Erstveröffentlichung
- 2025
- Datum der Einreichung
- 12.08.2025
- Datum der Verteidigung
- 12.12.2025
- Abstract (DE)
- Prostatakrebszellen (PCa) weisen ein erhöhtes Glutamin (Gln)-Metabolisierung und -Aufnahme auf, um die Therapieresistenz aufrechtzuerhalten. Unsere zwei komplementären Studien untersuchten, wie die Unterdrückung des Gln-Katabolismus oder die Inhibition des Gln-Transports die Radiosensitivität von PCa beeinflusst. Beide Untersuchungen liefern wertvolle Erkenntnisse über die Erhaltung von Krebsstammzellen (CSC), die Redox-Regulation und Stressantwortwege in PCa durch die gezielte Hemmung von Glutaminase (GLS) oder zentralen Glutamintransportern (GTs). In unseren Studien verwendeten wir altersangepasste, gepaarte Parental- (P) und radioresistente (RR) PCa-Subklone, um die Auswirkungen der Depletion von GTs oder der Gln-Deprivation auf die Zellviabilität, DNA-Schädigung und klonogene Überlebensfähigkeit zu analysieren. Hierzu führten wir in vitro- und in vivo-Experimente durch, um CSC-Eigenschaften, Autophagie, sowie mit dem Seahorse XF-Assay die Sauerstoffverbrauchsrate (OCR) und die extrazelluläre Acidifikationsrate (ECAR) von PCa-Zellen zu messen. Zusätzlich untersuchten wir das Tumorwachstum in vivo. Darüber hinaus analysierten wir Transkriptom-, Metabolom- und Phosphoproteom-Datensätze. Um die klinische Relevanz zu bestimmen, korrelierten wir die Expression von GLS oder GTs mit Patientenoutcomes und testeten verschiedene Behandlungsmodalitäten in Xenograft-Mausmodellen. Die gezielte Hemmung des GLS-gesteuerten Gln-Katabolismus führte zu einer Reduktion der antioxidativen Kapazität, einer erhöhten DNA-Schädigung, einer Verringerung der CSC-Eigenschaften und einer gesteigerten Radiosensitivität von PCa-Zellen. Ebenso beeinträchtigte die Inhibition der GTs, insbesondere SLC1A5, SLC7A5 und SLC38A1, die Viabilität von PCa-Zellen, induzierte oxidativen Stress und sensibilisierte PCa-Zellen für die Strahlentherapie. Beide Ansätze aktivierten kompensatorische Stressantwortwege, insbesondere vermittelt durch Autophagie in unserer ersten Studie und NUPR1 in unserer zweiten Studie, die metabolische Defizite teilweise ausgleichen konnten. Klinisch war eine hohe GT- oder GLS-Expression mit einer erhöhten Therapieresistenz assoziiert. Die Kombination der GLS-Inhibition mittels CB-839 mit Strahlentherapie verzögerte jedoch das in vivo-Tumorwachstum und sensibilisierte primäre PCa-Zellen ex vivo für Bestrahlung, ohne die Toxizität in nicht-malignen BPH-Zellen zu erhöhen. Zusammenfassend unterstreichen unsere Ergebnisse die Bedeutung des Gln-Metabolismus als kritischen Determinanten der PCa-Radioresistenz. Die Störung des Gln-Katabolismus und -Transports erhöht die Anfälligkeit von Tumoren für die Strahlentherapie durch eine Beeinträchtigung des Redox-Gleichgewichts, der DNA-Reparatur und der Stammzelleigenschaften. Daher stellt die gezielte Modulation des Gln-Metabolismus eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Strahlentherapieeffizienz bei PCa dar, erfordert jedoch weitere translationale und klinische Validierung.
- Abstract (EN)
- Prostate Cancer (PCa) cells have elevated glutamine (Gln) metabolism and uptake to sustain therapy resistance. Our two complementary studies examined how suppressing Gln catabolism or inhibiting Gln transport modulates PCa radiosensitivity. Both investigations provide valuable insights into CSC maintenance, redox regulation, and stress-response pathways in PCa by targeting glutaminase (GLS) or key Gln transporters (GTs). In our studies, we have employed age-matched, paired Parental (P) and Radioresistant (RR) PCa sublines to evaluate the effects of depletion of GTs or Gln deprivation on viability, DNA damage, and clonogenic survival. In these studies, we performed in vitro and in vivo experiments to evaluate CSC properties, autophagy, Seahorse XF assay to measure oxygen consumption rate (OCR) and extracellular acidification rate (ECAR) of PCa cells, and in vivo tumor growth. Additionally, we have evaluated transcriptomics, metabolomics, and phosphoproteomics datasets. Furthermore, we have explored clinical relevance by correlating GLS or GT expression with patient outcomes and testing different treatment modalities in xenograft mouse models. Targeting GLS-driven Gln catabolism reduced antioxidant levels, increased DNA damage, diminished CSC properties, and enhanced PCa radiosensitivity. Likewise, targeting GTs, namely SLC1A5, SLC7A5, and SLC38A1, impaired PCa viability, triggered oxidative stress, and radiosensitized PCa cells. Both approaches demonstrated compensatory stress response pathways, particularly mediated by autophagy in our first article and NUPR1 in our second article, which moderately counterbalance metabolic deficits. Clinically, while high GT or GLS expression is associated with treatment resistance, combining GLS inhibition via CB-839 with RT delayed in vivo tumor growth and radiosensitized primary PCa cells ex vivo without enhancing toxicity in nonmalignant BPH cells. In summary, our findings underline the importance of Gln metabolism as a critical determinant of PCa radioresistance. Disruption of GLS-driven Gln catabolism and Gln transport renders tumors more vulnerable to RT due to impaired redox balance, DNA repair, and stemness. Therefore, targeting Gln metabolism offers a promising strategy to improve RT efficacy in PCa, but it requires further translational and clinical validation.
- Forschungsdatenverweis
- Disruption of glutamine transport uncouples the NUPR1 stress-adaptation program and induces prostate cancer radiosensitivity
DOI: 10.1186/s12964-025-02344-3
Link: https://doi.org/10.1186/s12964-025-02344-3 - GLS-driven glutamine catabolism contributes to prostate cancer radiosensitivity by regulating the redox state, stemness and ATG5-mediated autophagy
DOI: 10.7150/thno.58655
Link: https://doi.org/10.7150/thno.58655 - Freie Schlagwörter (DE)
- Prostatakrebs, Strahlenresistenz, Krebsstammzellen, Autophagie, GLS1, Strahlung, Glutamin-Transporter, GLS, NUPR1, oxidativer Stress, Mitochondrien, Strahlentherapie
- Freie Schlagwörter (EN)
- Prostate cancer, Radioresistance, Cancer stem cells, Autophagy, GLS1, Radiation, Glutamine transporters, GLS, NUPR1, Oxidative stress, Mitochondria, Radiotherapy
- Klassifikation (DDC)
- 610
- Klassifikation (RVK)
- XH 8004
- XH 3304
- XH 2554
- GutachterIn
- Prof. Dr. Anna Dubrovska
- Prof. Dr. Aria Baniahmad
- Den akademischen Grad verleihende / prüfende Institution
- Technische Universität Dresden, Dresden
- Version / Begutachtungsstatus
- publizierte Version / Verlagsversion
- URN Qucosa
- urn:nbn:de:bsz:14-qucosa2-1010835
- Veröffentlichungsdatum Qucosa
- 30.01.2026
- Dokumenttyp
- Dissertation
- Sprache des Dokumentes
- Englisch
- Lizenz / Rechtehinweis
CC BY 4.0- Inhaltsverzeichnis
Table of Contents Published scientific journal articles iv List of Abbreviations vii List of Figures x List of Tables xi 1. Introduction 1 1.1. Anatomy and Physiology of the Prostate 1 1.2. Epidemiology and Etiology of Prostate Cancer 2 1.3. Clinical Classification and Treatment Options 4 1.4. Radioresistance in Prostate Cancer 8 1.5. Glutamine Metabolism in Cancer 12 1.6. Role of Glutamine in Radioresistance 13 1.1. Glutamine Transporters in Cancer 15 1.2. Targeting Glutamine Metabolism in Prostate Cancer 28 2. Rationale, Knowledge Gap, and Focus of This Thesis 31 3. Summary of Publication I 32 3.1. GLS-Driven Glutamine Catabolism Contributes to Prostate Cancer Radiosensitivity by Regulating the Redox State, Stemness and ATG5-Mediated Autophagy 33 4. Summary of Publication II 60 4.1. Disruption of Glutamine Transport Uncouples the NUPR1 Stress-Adaptation Program and Induces Prostate Cancer Radiosensitivity 61 5. Discussion 86 5.1. Glutamine Metabolism as a Driver of Radioresistance. 86 5.2. Molecular Mechanisms That Link Glutamine Metabolism to Survival Pathways 88 5.3. Differential Responses in Prostate Cancer Subtypes and Clinical Implications 89 6. Conclusion 91 7. Limitations and Future Directions 92 8. Summary 94 9. Zusammenfassung 95 10. Bibliography 96 11. Acknowledgements / Teşekkür / Danksagung 124 12. Appendices 127 12.1. Supplementary Information for Publication I 127 12.2. Supplementary Information for Publication II 162 Statement of the Own Contributions 204 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 205 Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 207